Il tardo Rinascimento (dal 1520 al 1600) è anche conosciuto come Manierismo. Caratteristica di questo movimento artistico è l'allontanamento dall'ideale di armonia ed equilibrio che ancora dominava l'Alto Rinascimento. Gli artisti non si concentravano più sulla fedeltà alla realtà, la perfezione e l'esattezza, ma ora davano libero sfogo al loro amore per la sperimentazione. Sempre più spesso, l'arte e la tecnica stessa vengono discusse e messe in discussione. I temi sono lo stile, il metodo, il modo, la "maniera". Firenze è il centro del tardo Rinascimento manierista, che si riflette nell'architettura e nelle arti visive così come nella letteratura e nella musica.

Il miglior esempio di edificio manierista è il Palazzo del Te a Mantova, progettato da Giulio Romano. Romano non infrange qui tutte le regole dell'architettura rinascimentale, ma ne infrange alcune, nella misura in cui usa deliberatamente spaziature irregolari, per esempio, e rinuncia alla simmetria nelle facciate. Nella scultura, il corpo umano è raffigurato contorto e tortuoso. La figura serpentinata è tipica del tardo Rinascimento e il "Ratto delle Sabine" di Giovanni Bologna ne è un primo esempio. Esperimenti di pittura con la luce e il colore. Inoltre, la simmetria e la proporzionalità sono abbandonate qui più radicalmente che negli altri movimenti artistici. Le persone raffigurate appaiono spesso "educate". Importanti pittori manieristi furono Parmigianino, Jacopo da Pontormo e il suo allievo Agnolo Bronzino e El Greco.